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Jan 21, 2024

Los peptoides antivirales atacan a los lípidos para hacer estallar la burbuja

Virus envuelto: Nanoclustering/Science Photo Library/1328336219/ Las terapias antivirales son notoriamente difíciles de desarrollar, ya que los virus pueden mutar rápidamente para volverse resistentes a los medicamentos o esconderse en su interior.

Virus envuelto: Nanoclustering/Science Photo Library/1328336219/

Las terapias antivirales son notoriamente difíciles de desarrollar, ya que los virus pueden mutar rápidamente para volverse resistentes a los medicamentos o esconderse dentro de las células. Investigadores de la Universidad de Nueva York han desarrollado un nuevo enfoque de tratamiento antiviral que ignora las proteínas de rápida mutación en la superficie de los virus y, en cambio, se dirige a los lípidos de las membranas de los virus envueltos, lo que altera sus capas protectoras. En un estudio recientemente publicado, los investigadores demostraron cómo estas nuevas moléculas peptoides, inspiradas en el sistema inmunológico, podrían inactivar varios virus, incluidos el Zika y el chikungunya. El equipo sugiere que su enfoque no sólo puede conducir a fármacos que puedan usarse contra muchos virus, sino que también podría ayudar a superar la resistencia a los antivirales.

"Encontramos un talón de Aquiles de muchos virus: sus membranas en forma de burbujas", dijo Kent Kirshenbaum, PhD, profesor de química en la Universidad de Nueva York. "Explotar esta vulnerabilidad y alterar la membrana es un mecanismo de acción prometedor para desarrollar nuevos antivirales". Kirshenbaum es el autor principal del artículo publicado por el equipo en ACS Infectious Diseases, titulado "Los oligómeros peptidomiméticos dirigidos a la fosfatidilserina de membrana exhiben una amplia actividad antiviral".

En su artículo, los autores concluyeron: "Proporcionamos la primera evidencia de la participación de distintos componentes lipídicos de la envoltura viral, estableciendo una vía para la especificidad que puede permitir el desarrollo de una nueva familia de terapias capaces de evitar el rápido desarrollo de resistencia".

Los virus tienen diferentes proteínas en sus superficies que comúnmente son objetivos de terapias como anticuerpos monoclonales y vacunas. Pero atacar estas proteínas tiene limitaciones, ya que los virus pueden evolucionar rápidamente, cambiando las propiedades de las proteínas y haciendo que el tratamiento sea menos eficaz. Estas limitaciones se hicieron evidentes cuando surgieron nuevas variantes del SARS-CoV-2 que evadieron tanto los fármacos como las vacunas desarrolladas contra el virus original. "La aparición de variantes de COVID es indicativa de los desafíos generales a la hora de establecer regímenes de tratamiento sólidos para virus con potencial pandémico", señalaron los autores. Una vía para abordar estos desafíos es identificar objetivos terapéuticos que sean conservados y específicos del virus y que no sean tóxicos para las células huésped”.

Kirshenbaum añadió: “Existe una necesidad urgente de agentes antivirales que actúen de nuevas formas para inactivar los virus. Idealmente, los nuevos antivirales no serán específicos de un virus o proteína, por lo que estarán listos para tratar nuevos virus que surjan sin demora y podrán superar el desarrollo de resistencia... Necesitamos desarrollar esta próxima generación de medicamentos ahora y téngalos en los estantes para estar preparados para la próxima amenaza pandémica, y seguramente habrá otra”.

El sistema inmunológico innato combate los patógenos mediante la producción de péptidos antimicrobianos (AMP), la primera línea de defensa del cuerpo contra bacterias, hongos y virus. La mayoría de los virus que causan enfermedades están encapsulados en membranas hechas de lípidos, y los péptidos antimicrobianos actúan alterando o incluso rompiendo estas membranas.

Si bien los péptidos antimicrobianos se pueden sintetizar en el laboratorio, rara vez se usan para tratar enfermedades infecciosas en humanos porque se descomponen fácilmente, pueden ser tóxicos para las células sanas y su producción es costosa. En cambio, los científicos han desarrollado peptoides sintéticos (“oligómeros de glicina N-alquilados”), que son compuestos peptidomiméticos de secuencia específica que tienen estructuras químicas similares a los péptidos, pero que son más capaces de atravesar las membranas de los virus y tienen menos probabilidades de degradarse. También son más económicos de producir. "En comparación con los péptidos, los peptoides tienen una mayor permeabilidad de membrana y no son propensos a la degradación proteolítica", señaló el equipo. "Comenzamos a pensar en cómo imitar los péptidos naturales y crear moléculas con muchas de las mismas características estructurales y funcionales que los péptidos, pero que están compuestas de algo que nuestros cuerpos no podrán degradar rápidamente", añadió Kirshenbaum.

El equipo de la coautora del estudio Annelise Barron en Stanford había demostrado previamente que ciertos peptoides podían perforar y destruir los virus del SARS-CoV-2 y del herpes. Para su estudio recientemente informado, el grupo quería ver si los peptoides podían inactivar otros tres virus envueltos encerrados dentro de membranas (Zika, fiebre del Valle del Rift y virus chikungunya), así como uno que carece de envoltura de membrana, coxsackie B3.

"Estábamos particularmente interesados ​​en estudiar estos virus ya que no tienen opciones de tratamiento disponibles", dijo Patrick Tate, estudiante de doctorado en química en la Universidad de Nueva York y primer autor del estudio. Las membranas que rodean a los virus están formadas por moléculas diferentes a las del propio virus, ya que los lípidos se adquieren del huésped para formar membranas. Uno de esos lípidos, la fosfatidilserina, está presente en la membrana exterior de los virus, pero en condiciones normales está secuestrado en el interior de las células humanas.

"Debido a que la fosfatidilserina se encuentra en el exterior de los virus, puede ser un objetivo específico para que los peptoides reconozcan los virus, pero no reconozcan, y por lo tanto, protejan, nuestras propias células", dijo Tate. "Además, debido a que los virus adquieren lípidos del huésped en lugar de codificarlos a partir de sus propios genomas, tienen un mayor potencial para evitar la resistencia antiviral".

Los investigadores probaron siete peptoides contra los cuatro virus. Los peptoides utilizados incluyeron tres de los peptoides lineales estudiados previamente por el equipo de Barron, así como cuatro nuevas versiones circularizadas con mayor actividad antiviral. Los investigadores crearon membranas virales modelo utilizando lípidos comunes y descubrieron que los peptoides podían inactivar los tres virus con envoltura (Zika, fiebre del Valle del Rift y chikungunya) al alterar la membrana del virus, pero no alteraban el coxsackievirus B3, el único virus sin membrana. .

Además, las membranas que contenían niveles más altos de fosfatidilserina (PS) eran más susceptibles a los peptoides. Por el contrario, una membrana formada exclusivamente con un lípido diferente, la fosfatidilcolina, no fue alterada por los peptoides, lo que sugiere que la fosfatidilserina es crucial para que los peptoides reduzcan la actividad viral. “Descubrimos que los liposomas que contenían fosfatidilserina (PS) eran marcadamente sensibles al tratamiento con peptoides; en cambio, los liposomas formados exclusivamente con fosfatidilcolina (PC) no mostraron sensibilidad”, afirmó el equipo. "Además, el virus chikungunya que contenía PS de envoltura elevada era más susceptible a la inactivación mediada por peptoides".

A continuación, el equipo incubó los peptoides con partículas enteras de virus infecciosos. Una vez más, cada uno de ellos actuó en diferente medida sobre los tres virus envueltos: algunos de los peptoides alteraron los tres, otros sólo uno. Sin embargo, ninguno de los peptoides pudo inactivar el virus coxsackie B3 sin envoltura, lo que demuestra que el mecanismo de acción depende de la presencia de la envoltura viral. "En particular, los tres virus con envoltura eran susceptibles a la inactivación mediada por peptoides, mientras que CVB3, el único virus sin envoltura, permaneció inmune al tratamiento con peptoides", afirmaron.

El equipo dice que comprender este mecanismo de actividad peptoide podría informar el diseño de futuros tratamientos antivirales basados ​​en peptoides y podría usarse para crear medicamentos que ya estén armados contra la próxima amenaza viral emergente. "Ahora estamos empezando a comprender cómo los peptoides ejercen realmente su efecto antiviral, específicamente a través del reconocimiento de la fosfatidilserina", dijo Tate. "Nuestros resultados indican que ciertos oligómeros peptoides anfifílicos pueden imitar a los AMP y ejercer actividad antiviral a través de un mecanismo de alteración de la membrana", afirmó además el equipo. "Además, la presencia de PS parece ser fundamental para la actividad mediada por peptoides".

Los investigadores continúan con estudios preclínicos para evaluar el potencial de estas moléculas en la lucha contra los virus y comprender si pueden superar el desarrollo de resistencia. El enfoque centrado en peptoides puede resultar prometedor para tratar una amplia gama de virus con membranas que pueden ser difíciles de tratar, incluidos el Ébola, el SARS-CoV-2 y el herpes. "Dado que los virus obtienen lípidos de su huésped durante la replicación y no codifican genéticamente sus propios constituyentes lipídicos, apuntar a la bicapa de membrana de los virus envueltos ofrece una vía hacia terapias efectivas, que pueden prevenir la generación de variantes resistentes", concluyeron los autores. "Además, estos compuestos actúan directamente sobre las partículas de virus para alterar sus membranas, estableciendo posibles contramedidas contra las nuevas amenazas virales emergentes".